地平线快报2025年09月14日 08:43消息，我国红斑狼疮研究获新突破，浙大团队首次证实基因缺陷致病机制。

　　 9月13日消息，系统性红斑狼疮（SLE，俗称狼疮）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其发病机制较为复杂，目前仍未完全明确。近日，科学家发现了一类由单一基因（PLD4）缺陷引发的狼疮病例。5名患有狼疮肾炎的患者均存在PLD4基因的缺陷，该缺陷导致免疫系统出现过度反应。

　　 2025年9月10日，由浙江大学良渚实验室、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及浙江大学生命科学研究院等机构联合完成的一项题为“Loss-of-function mutations in PLD4 lead to systemic lupus erythematosus”的研究论文在《Nature》上发表。该研究首次证实PLD4基因的功能缺失可引发系统性红斑狼疮，并揭示了其致病机制，为SLE的精准诊断与治疗提供了重要的理论基础。

　　 PLD4定位于内体-溶酶体，具备单链核酸外切酶活性，在树突状细胞（DCs）、B细胞和单核细胞中表达水平较高。其主要功能是降解内源性和外源性的单链核酸，从而维持溶酶体内的核酸平衡，进而调控TLR7和TLR9信号通路的激活。然而，目前尚未有报道显示人类PLD4缺陷与相关疾病之间的关联。

　　 研究团队利用全外显子组测序技术，在五名狼疮性肾炎患者中发现PLD4基因存在双等位基因突变。后续分析显示，患者的免疫细胞中炎症信号通路，特别是I型干扰素通路显著增强，其中树突状细胞中的TLR7/TLR9信号通路及其下游的I型干扰素应答明显上调，并伴有多种炎症因子表达水平上升。

　　 通过酶活性检测发现，患者来源的细胞中突变的PLD4蛋白单链核酸外切酶活性明显下降，导致其对内体-溶酶体内单链核酸底物的降解能力减弱。这种功能障碍进而引发TLR7/TLR9信号通路的异常激活，并诱发强烈的自身免疫反应。

　　 此外，与健康对照及不携带 PLD4 变异的 SLE 患者相比，患者外周血单个核细胞（PBMCs）及单核细胞在 TLR9 激动剂（CpG-DNA）刺激下均表现出更强的炎症应答；在 PLD4 缺陷的细胞系中同样观察到炎症信号通路上调及对 CpG-DNA 的反应增强，进一步表明 PLD4 功能缺失参与该异常免疫反应的发生。

　　 为揭示 PLD4 缺失在 SLE 中的致病机制及其主要效应免疫细胞群，研究人员构建了 Pld4 基因敲除小鼠模型。结果显示，Pld4 缺陷小鼠表现出典型的狼疮样表型，包括体重减轻、脾脏肿大、自身抗体升高及肾脏免疫复合物沉积等。多组织炎症分析显示，肾脏是 Pld4 缺陷后受累最为显著的器官，与人类患者的临床肾脏表型高度一致。

　　 进一步对Pld4缺陷小鼠肾脏的转录水平及免疫细胞分型分析发现，这些小鼠肾脏中不仅实质细胞的炎症反应明显增强，还出现了大量免疫细胞浸润，尤其是树突状细胞（DCs）、浆细胞（PCs）以及T细胞的数量显著增加。通过混合骨髓嵌合实验，研究证实了浆细胞样树突状细胞（pDCs）和浆细胞（PCs）的异常扩增是导致肾脏内免疫细胞大量浸润的主要原因，从而揭示了PLD4在维持免疫稳态中的重要作用。 从研究结果来看，PLD4的功能缺失似乎打破了免疫系统的平衡，引发了过度的免疫反应。这一发现不仅加深了我们对肾脏免疫微环境的理解，也为相关疾病的治疗提供了新的思路。未来的研究可以进一步探索如何调控PLD4表达，以恢复免疫稳态，为自身免疫性肾病等疾病提供潜在的干预策略。

　　 在治疗研究方面，基于患者和小鼠模型中发现的I型干扰素信号通路异常激活，研究团队使用JAK抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）对Pld4缺陷小鼠进行了干预。实验结果表明，该治疗能够显著改善缺陷小鼠的体重下降、自身抗体生成以及组织炎症等自身免疫症状。同时，巴瑞替尼在患者来源的外周血单个核细胞（PBMCs）中也有效抑制了I型干扰素通路的过度活化，为携带PLD4突变的系统性红斑狼疮（SLE）患者提供了潜在的精准治疗方案。

　　 综上所述，该研究揭示了PLD4基因缺陷在系统性红斑狼疮发病中的关键作用，不仅加深了对SLE遗传机制的认识，也为未来根据患者基因特征制定个性化治疗方案提供了重要参考。 从医学发展的角度来看，这一发现具有重要意义。随着精准医疗理念的不断深入，针对特定基因变异的治疗策略正逐步成为可能。PLD4的研究成果为SLE的个体化治疗开辟了新的方向，有助于提高治疗效果并减少不必要的副作用。同时，这也提醒我们，在面对复杂疾病时，遗传因素的作用不容忽视，未来应进一步加强对相关基因功能及其与疾病关联性的研究。

　　 良渚实验室博士后王钦涛，博士生朱泓昊、孙相威，东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心研究员张昌明，以及良渚实验室博士生马双悦共同担任该论文的第一作者。论文的通讯作者包括良渚实验室/东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心刘志红院士，良渚实验室研究员俞晓敏，以及良渚实验室/浙江大学教授周青。 从科研合作的角度来看，此次成果体现了跨机构、跨学科团队协作的重要性。多位来自不同背景的研究人员共同参与，不仅展现了学术研究的开放性，也反映出我国在生命科学与医学领域持续增强的协同创新能力。这样的合作模式有助于整合资源、激发思路，推动更多具有突破性的研究成果诞生。

　　 附论文链接：

　　 https://www.nature.com/articles/s41586-025-09513-x